分子量45KD,属肿瘤坏死因子(TNF)和神经生长因子(NGF)受体家族.Fasl是1种分子量约40KD

　　的II型跨膜蛋白,属TNT家族成员.Fas含死亡结构域(DDs),与Fas 发生反应的蛋白是 Fas 死亡

　　结构域相关蛋白(Fas associated death domains,FADD),Fas与FADD通过DDs形成2聚体而相互作用.

　　FADD N末端称为死亡效应结构域(death effector domain),该结构负责将凋亡信号传递至Caspase-8,

　　使之活化,从而启动Caspase级联反应,细胞产生凋亡 .研究发现,持续局灶性脑缺血可诱导Fas编

　　码基因变异形成了sFas,其缺乏跨膜蛋白,sFas与Fas竞争结合Fasl,Fas与可溶性Fasl(sFasl)结合,

　　发出凋亡信号,并传递至细胞核内,调节基因转录而诱导靶细胞凋亡;而sFas缺乏跨膜蛋白的死亡结

　　构域(DDs),不具生物活性,sFas与Fasl结合后,信号无法通过细胞膜传递至胞内,从而抑制凋亡.

　　7 立早基因(immediateearlygenes,IEGs)C-fos与C-jun

　　IEGs是脑缺血后快速而短暂表达的1簇基因的统称,现研究较多的有c-fos和c-jun家族.c-fos

　　和c-jun表达的蛋白是转录调控因子,通过形成2聚体的形式结合在靶基因的DNA相关序列即AP-1

　　位点,影响靶基因的表达,参与信号转导.c-fos在脑缺血中是起保护还是损伤作用1直有争议.有实

　　验表明N-乙酰基-O-甲基多巴胺(N-acety-O-methyldopamine,NAMDA)在缺血刺激下能上调c-fos的表

　　达,CA1神经元c-fos的早期表达增加能上调存活基因的表达而产生神经保护作用.局部脑缺血后,

　　C-fos蛋白通过上调神经营养因子发挥神经保护作用,抑制C-fos蛋白的表达能使脑梗面积增大.也有

　　实验表明局部脑缺血能诱导大脑皮质中C-fos和C-jun蛋白的大量生成,且与神经功能的缺陷程度成正

　　相关.使用血管紧张素受体拮抗剂能降低脑中C-fos和C-jun蛋白的表达,改善脑缺血损伤的恢复.

　　C-fos与C-jun均为原癌基因,正常情况下,C-fos与C-jun在神经元中仅呈极低水平表达,而脑缺

　　血与再灌注后即被快速而短暂地诱导表达.研究表明,大鼠大脑中动脉阻断1h后,C-fos与C-jun mRNA

　　表达开始升高,主要位于半暗带区和梗死周边的正常组织.其促凋亡的机制可能为:其产物fos,jun

　　经亮氨酸拉链,联合为杂合2聚体,即转录因子AP1,特异性与DNA上AP1结合位点结合而启动晚

　　期效应基因的转录,从而促进凋亡.也有学者认为C-fos 的表达具有神经保护作用.在脑缺血研究中

　　发现,将形成梗死灶的缺血中心区C-fos不表达或轻微表达,而半暗区C-fos表达明显.全脑缺血中,

　　能耐受缺血的齿状回C-fos表达最快,最明显,而海马区(尤其CA1区)表达弱且延迟,说明其早期表

　　达对缺血后细胞的存活具重要神经保护作用.

　　3,展望

　　脑缺血后神经元凋亡受1系列基因调控.神经元凋亡可能是通过启动细胞自身内部的死亡机制发

　　生的.我们前期研了大鼠脑缺血再灌注后Fas,TNFR1,p53,c-Myc,P-ERK,P-p38等在海马区的表达

　　及Bcl-2过度表达对其的影响.结果发现,大鼠脑缺血再灌注后,Fas,TNFR1,p53,c-myc,P-p38

　　蛋白在海马CA1区及CA3区均有表达,但CA1区强于CA3区;P-ERK在CA1区及CA3区亦均有表达,

　　但CA1区弱于CA3区;Bcl-2基因过度表达可明显减弱Fas,TNFR1,p53,c-myc,P-p38蛋白的表达,

　　增强P-ERK蛋白的表达,说明Bcl-2除主要通过线粒体内在途径发挥其抑凋亡作用外,还通过其他途

　　径如死亡受体外在途径(TNFR1,Fas)及DNA损伤机制等抑制凋亡.

　　目前有关脑缺血后神经元凋亡相关基因的表达研究越来越多且渐趋深入,随着对凋亡基因研究的

　　深入及对凋亡机制的阐明,用干预基因表达的方法治疗脑缺血是可以预见的具有潜力和突破性的手段.