Basigin的分子作用机制及其在眼部的生物学作用论文

　　Basigin 属于免疫球蛋白超家族成员，参与胚胎发育，在损伤修复、炎症发生、纤维及血管增生、肿瘤进展等方面都发挥重要作用。近年研究揭示，Basigin的分子结构特征是其广泛功能的重要基础。Basigin 在眼部独特的组织特异性表达是正常视网膜成熟和发育所必需的。

　　1 Basigin 的结构特征及其参与生理、病理机制

　　1. 1 Basigin 简介在认识Basigin 的历程中，对不同种属和组织器官的此类同源蛋白分别有不同的命名和表述。鉴于该分子能刺激基质金属蛋白酶( matrix metalloproteinase，MMP) 分泌，促进肿瘤侵袭和转移，又被命名为细胞外基质金属蛋白酶诱导因子( extracellar matrix metalloproteinase inducer，EMMPRIN)。在基因组计划中，该基因命名为Basigin( 人类缩写为BSG，鼠类为Bsg) 。在第六届人类白细胞分化抗原协作组国际会议上统一命名为CD147。Basigin 的多种命名实际上也反映了其具有众多功能的特性。根据启动子及剪接位置的不同，Basigin 有4 种异构体。Basigin-1 具有3个免疫球蛋白( immunoglobulin， Ig) 结构域，是视网膜特异性异构体。Basigin-3 和Basigin-4 只有1 个Ig 结构域。具有2 个Ig 结构域的Basigin-2 是最多见的异构体，在全身广泛表达，在很多文献中常常被简略表达为Basigin，本综述也沿用了这种表达。

　　1. 2 Basigin 的结构特征与分子伴侣Basigin 作为重要的识别分子，其功能与分子结构特征、细胞伴侣的交互作用有密切的联系。通过Basigin 表达的改变，能造成细胞相互作用及沟通的障碍，具有重要的生理和病理意义。根据其结合靶蛋白或细胞伴侣的位置不同，将位于同一胞质膜的结合称为顺式识别，位于细胞外的结合称为反式识别。

　　1. 2. 1 Basigin 二聚体及寡聚化的分子基础Basigin的跨膜区、胞质尾部及Ig 结构域之间的连接序列为高度保守区域，尤其是其中的半胱氨酸残基、天冬酰胺N-糖基化位点及跨膜区谷氨酸残基，但Ig 结构域在种属间可变。Ig 结构域之间的连接序列具有独特的结构，5个残基的连接结构可折叠，具有良好的移动性，利于IgG2 结构域改变其朝向，与邻近配体及伴侣相互作用。Basigin 因此能与其他Ig 家族成员的同源黏附类似，形成同源寡聚体。Basigin跨膜区包含一个独特的包埋的谷氨酸残基以及亮氨酸拉链序列，上述特征有利于蛋白低聚化形成多重蛋白复合物，参与细胞信号通路，例如免疫细胞受体复合物的形成。此外，包埋的谷氨酸残基联合富含亮氨酸的跨膜区域在α-螺旋中通过氢键连接产生强有力的交互作用，有助于形成寡聚体。Basigin的同源二聚体或与其他连接伴侣的异源寡聚化有利于作用于邻近及远处细胞的共同受体，发挥多种生物活性。Basigin 的寡聚化还与糖基化有密切关系。Basigin具有3 个Asn 糖基化位点，多聚N-乙酰氨基葡萄糖位于Basigin 多糖外链，被称为β1，6-支链。Basigin通过糖基化位点与肿瘤细胞过表达的多糖、galectin-3、透明质酸结合。透明质酸在肿瘤微环境中表达丰富，丰富的细胞外多聚糖被CD44 和单羧酸转运子( monocarboxylate transporter，MCT) -4 识别，引发细胞表面聚集及多成分复合物的形成，促进Basigin寡聚体形成。Basigin 与整合素家族α3β1、α6β1亚基在细胞接触部位形成反式识别复合物，介导肿瘤细胞和细胞外基质的黏附，促进肿瘤的生长、存活及侵袭。其内在机制为: Basigin 的IgI 结构域糖基化位点与位于整合素β1 亚单位的金属离子依赖的黏附位点作用，调节MMP 活性，通过FAK-PI3K 信号途径，引发MMP 合成，促进肿瘤侵袭。至少有4种分子介导Basigin 与整合素的交互作用，分别为CD98、CD43、MCT4 及galectin-3。galectin-3 具有独特的结构，不仅仅识别Basigin，也识别其他蛋白，如β1-整合素的多聚N-乙酰氨基葡萄糖，发挥蛋白连接构架的作用。它通过分支状多糖的交联，促进与β1整合素等其他蛋白的结合以及Basigin 的自身连接，是Basigin 信号途径的重要分子。

　　1. 2. 2 Basigin 的分子伴侣Basigin 与众多分子伴侣结合，通过多重分子机制参与多种疾病的病理机制。Basigin 在恶性肿瘤中尤其高表达，成为肿瘤分期、分级和预后的指标以及治疗靶点，近来已成为肿瘤生物学的研究热点。MCT 的发现在Basigin 研究中是一个突破。MCT 催化短链脂肪酸替代物，如乳酸、丙酮酸盐及酮体的'跨细胞膜转运。MCT1、MCT3、MCT4 以Basigin 为辅助蛋白。共转染研究显示，Basigin 在MCT 的跨膜定位中发挥伴侣的作用。肿瘤细胞显著依赖于需氧糖酵解，需要迅速移除乳酸以维持细胞内pH，因此，MCT 尤其是MCT4的活性加强。Basigin 是MCT 活性的表达所必需，Basigin 通过与MCT 的连接在能量代谢中发挥关键作用。此外，MCT 还与CD44、透明质酸、整合素连接，促进肿瘤细胞的生长、存活及侵袭。Basigin加强肿瘤细胞MMP 的产生及透明质酸的产生，引起细胞外基质降解，增强细胞的移行及增殖，促进血管生成。亲环素A 及Basigin 介导了多发性骨髓瘤对骨髓的定位作用。骨髓血管的内皮细胞分泌亲环素A，能吸引显著表达亲环素A 受体—Basigin 的骨髓细胞。抗Basigin 抗体能抑制多发性骨髓瘤细胞在体内支架系统的定位及增殖。Basigin 不仅仅在肿瘤细胞内作用，也作用于邻近的正常细胞。Basigin 引发间质细胞MMP 的产生，促进肿瘤侵袭; 也引发内皮细胞VEGF 及其受体的表达，加强血管生成。抗Basigin 抗体及Basigin的siRNA 有望作为抗肿瘤的治疗手段。寄生虫蛋白RH5 是目前唯一的对所有种类寄生虫侵袭都很关键的蛋白，RH5 通过氨基酸残基与其连接伴侣Basigin 结合，参与寄生虫对红细胞的侵袭，从而在疟疾的发病机理中发挥关键作用。针对该位点有助于研发有效的疫苗以预防疟疾。体内研究中，抗Basigin 抗体能快速清除恶性疟疾的血液阶段的感染，而不具有任何显著的毒性。亲环素与Basigin 结合，加强了白细胞的移行。血小板通过血小板糖蛋白( platelet glycoprotein VI，GPVI) -Basigin的交互作用，加强了对血管壁的黏附，引发血管炎症，通过单核细胞回募形成动脉粥样硬化。