探讨N酰基硫色烯并噻唑胺类衍生物的设计论文

　　20 世纪中叶以来, 随着老年人口的快速增加及老年痴呆症发病率的增高, 老年痴呆症的防治已成为全球关注热点。老年痴呆症病人的平均生存期为5～10 年, 老年痴呆症是老年人群中仅次于心脏病、恶性肿瘤和中风的第4 位死亡原因。临床上老年痴呆有3种: 一是老年性痴呆, 又名阿尔茨海默病 (Alzheimer’sDisease, AD); 二是血管性痴呆, 主要是由脑血管病引发的痴呆, 包括多发性梗死或出血灶所致的老年痴呆; 三是混合型痴呆, 指既有老年性痴呆, 又有血管性痴呆或其他类型的痴呆。其中以AD 最为常见。许多研究都证明AD 患者的认知功能障碍跟他们的前脑胆碱能神经系统受损有关系，从而认为患AD 病的主要原因是脑内胆碱能系统受到损害, 因此Bartus 等提出“胆碱能假说”: 前脑胆碱能神经元系统的神经传递缺陷与大脑皮质、海马体及其他部位胆碱能递质的缺失, 引起乙酰胆碱基转移酶 (ChAT)和乙酰胆碱酯酶 (AChE) 活性降低, 使乙酰胆碱(ACh) 浓度降低, 这是AD 患者认知功能损害的主要原因。大量学者认为增强胆碱能活性的药物可以改善AD 患者的学习记忆能力。中枢胆碱能递质在学习与记忆中起着重要的调节作用。神经递质乙酰胆碱 (ACh) 的降低是AD 最主要的特征。目前治疗AD 的主要药物为抑制乙酰胆碱酯酶降解的乙酰胆碱酯酶抑制剂, 现在用于临床上治疗AD的主要药物有他克林 (tacrine)、多奈哌齐 (donepezil)、加兰他敏 (galantamine)、利斯的明 (rivastigmine)、石杉碱甲 (huerzine A) 和美曲磷酯 (metrifonate)。由于这些药物只能缓解轻、中度AD 患者的病情, 不能从根本上治愈, 对重症AD 的患者的治疗也没有显著的疗效。因此, 迫切需要研发新的高效、低毒的AD药物。本实验室近来合成了一个新化合物I,在抑制AChE 活性方面有一定的效果。硫色满酮是合成杂环化合物的常用试剂, 它们是一类含有硫原子的杂环化合物, 以多种形式存于天然产物中, 有较强的生物活性。近年来, 人们将此类化合物应用于AD治疗领域中, Rampa 等[10]用硫色满酮和利斯的明结构中的氨基甲酸酯药效基团通过长碳链拼接, 合成了具有AChE 抑制活性的硫色满-4-酮类衍生物, 以此类化合物为基础的乙酰胆碱酯酶抑制剂的合成研究成为了目前的一个热点。化合物I 的活性弱于对照药多奈哌齐, 因此对结构进行优化, 将苯基噻唑的'开环结构关环来考察其乙酰胆碱酯酶的抑制活性。本文在化合物I 的化学结构基础上, 以硫色满-4-酮代替苯乙酮, 合成了一系列N-酰基硫色烯并噻唑-2-胺类衍生物II, 并考察了它们对AChE 的抑制作用,为新的乙酰胆碱酯酶抑制剂的开发做探索性研究。具体反应过程见合成路线1。

　　结果与讨论

　　1 目标化合物的合成

　　合成的化合物结构经1H NMR、MS、元素分析及IR 得以确证, 理化数据。

　　2 乙酰胆碱酯酶体外抑制活性

　　合成化合物的体外AChE 抑制活性实验表明,制备的18 个化合物均有一定的体外抑制乙酰胆碱酯酶的活性 (如表3 所示)。其中10a 表现出较好的AChE 抑制活性, 其IC50 分别为7.96 μmol·L1 和7.88μmol·L1, 取其平均值为7.92 μmol·L1, 其活性高于对照药利斯的明, 但低于对照药多奈哌齐。从合成的化合物的活性数据可以发现不同取代基与生物活性的部分相互关系如下: 在A 处,苯环上R1 取代基对生物活性的影响: F、Cl、CH3 的活性依次增强, 例如表3 中化合物的IC50 活性大小为: 11a (R1=CH3) > 5a (R1=Cl) > 8a (R1=F)。在B 处,酰基碳链R2 上多了一个碳原子, 抑制酶的效果明显增强, 例如表3 中化合物的IC50 的活性大小为: 6a(R2=CH2CH2) > 5a (R2=CH2), 这说明酰胺N 上碳链的长短对抑制活性起着重要的影响。在C 处, R3 上的取代基丙基代替了乙基, 活性减弱, 如表3 中化合物的IC50 活性大小为: 4a (R3=(CH2)2) > 5a (R3=(CH2)3)。在D 处, 叔胺上的R4 取代基二甲氨基对生物活性的影响要比二乙氨基大, 如表3 中化合物的IC50 活性大小为: 4a (R4=CH3) > 4b (R4=CH2CH3)。

　　实验部分

　　所有实验材料除另作说明外, 均为市售。乙酰胆碱 (电鳗) 购自Sigma 公司。用SGW X-4 显微熔点仪测定熔点 (上海精密科学仪器有限公司)。1H NMR由Bruker AVANCE600 核磁共振仪 (CDCl3 为溶剂, TMS 做内标) 测定。高分辨质谱由Bruker apex ultra7.0 T 傅里叶变换型质谱仪测定; 红外光谱采用FTIR-8400S 傅里叶变换红外分光光度计。96 孔板读取用1420 Victor 酶标仪。