2.3因素水平考察

参考赛诺菲–安万特公司盐酸决奈达隆的说明书，根据初步试验结果，选用L9(34)正交试验表，以直接影响盐酸决奈达隆片溶出行为的主要指标填充剂乳糖–淀粉比例(A)、黏合剂聚维酮K30的乙醇体积分数(B)、增溶剂波洛沙姆188用量(C)、崩解剂交联聚维酮用量(D)为因素，每个因素取3个水平。因素水平见表1。

2.4正交试验设计

正交试验安排和结果见表2、3。由表3可知，各因素对溶出速率影响大小顺序为C>B>D>A，方差分析结果表明C因素影响差异显着，A、B、D因素影响差异不显着，因此最佳处方为C3B2D3A1。影响盐酸决奈达隆片溶出度最主要的因素是泊洛沙姆188，用量为2%、3%无明显差异，考虑到降低毒副作用，用量选为2%;其次为黏合剂种类，选用5%PVPK3040%乙醇溶液为黏合剂;再次为崩解剂用量，交联聚维酮用量为3%、5%对溶出度无明显影响，考虑颗粒的流动性(休止角θ≤30°)选用3%，填充剂的比例对溶出度无显着影响，考虑到颗粒的`流动性、片面的光洁度和成本选用填充剂比例2∶1。故确定本品的最佳处方组成为盐酸决奈达隆426g，乳糖140g，淀粉70g，波洛沙姆13g，交联聚维酮20g，硬脂酸镁3.5g，共制成1000片。

2.5自制制剂与参比制剂在不同溶出介质中的溶出曲线比较

溶出介质体积为1000mL，照溶出度测定法(《中国药典》2010年版二部附录XC第二法)，比较自制制剂(批号110401)与参比制剂迈达龙(赛诺菲–安万特公司，批号58)在水、0.1mol/L盐酸溶液、醋酸–醋酸钠缓冲液(pH4.5)、磷酸盐缓冲液(pH6.8)4种溶出介质中的溶出曲线。取样时间分别为5、10、15、20、30、45min，转速为75r/min，测定结果见图2。可见自制制剂与参比制剂以醋酸–醋酸钠缓冲液(pH4.5)和水作为介质溶出较好，以0.1mol/L盐酸溶液和醋酸盐缓冲液(pH6.8)作为介质溶出不到10%。

2.6自制制剂与参比制剂溶出曲线的评价

采用美国FDA有关口服固体药物利用度和生物等效性研究指南中推荐使用的f2相似因子法评价自研制剂与参比制剂的溶出度差异。f2因子法是用来考察两种制剂之间溶出度的差异，FDA规定，如两种制剂溶出曲线间的f2值不小于50，则认为两者相似。

Rt与Tt分别代表参比和受试制剂第t时间点的平均累积溶出度，n为测试点数。若50

3讨论

本实验以制剂溶出度为指标，对处方制剂工艺进行优选。盐酸决奈达隆的水溶性较差，为提高溶解度，先将原料过100筛，使粒度达到150μm;处方中使用增溶剂泊洛沙姆188，有助于提高药物溶出度。通过对原料的溶解性的考察，选用溶解度最佳的溶剂进行溶出度方法学考察，并确定溶出介质，为处方筛选提供评价依据。

自制制剂和参比制剂在不同pH值的溶出介质中溶出曲线f2相似因子均大于50，自制制剂与参比制剂的体外溶出行为具有相似性，但自制制剂和参比制剂的体内生物利用度是否等效还需进一步考察。

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