3.1海马NSCs再生的过程海马NSCs再生可发生在整个生命过程,包括5个过程:SGZ前体细胞的激活、前体细胞和中间细胞的增生、NSCs的产生、未成熟神经元的整合和DG成体颗粒神经元的成熟[10].在再生过程中,新生的神经细胞发生一系列的变化[12],包括形态学的改变和功能的改变[13],此过程中大多数细胞凋亡,只有10%~50%的细胞存活数周或终生,并分化为颗粒细胞,整合到海马的神经环路[14].成熟颗粒细胞具有典型的三级突触海马环路[15].与成熟颗粒细胞相比,新生神经元具有特别的神经环路.起初新生神经元接受成熟颗粒细胞的神经支配和CA3区锥形细胞的直接反馈,约1个月后主要接受由周边或侧边内皮层输入的信息,因为周边或侧边内皮层是整合特殊感官和环境信息的重要部位,所以新生神经元这种特别的神经通路决定了其特异的功能[16].

　　3.2海马NSCs再生的影响因素通常海马以极低的速度发生神经再生,但在一些内外部环境作用下新生细胞数量可发生很大改变.研究[17]证明海马依赖的学习任务促进海马神经细胞再生,但同时也受多种其他因素的影响,如未成熟神经元的年龄.研究[18]发现,只有在特定阶段的新生神经细胞(小鼠4周左右,大鼠11~15d)接受学习才能促进新生细胞的存活,之后才能通过检测即早基因的表达发现特定时间窗(小鼠4~10周,大鼠16~20d[19-20])的新生神经元被激活,参与记忆巩固和重拾,而在时间窗之前还未形成LTP和记忆巩固所需要的神经联络.研究[21]也指出,在时间窗之前新生神经元的神经通路还未建立,而之后细胞稳定的生存能力不再改变,因此新生细胞的成熟过程是决定海马依赖性学习是否影响以及如何影响细胞生存的一个关键因素.海马依赖的学习任务对海马NSCs再生的作用还受多种内外部因素的影响,如种别[22]、性别[23]、年龄[24]和药物[25]等,适当学习任务的种类和复杂程度的学习[26]、体能锻炼[27]、环境强化[28]可明显促进海马NSCs再生,促进生理状态下的认知甚至改善病理状态下的认知障碍.

　　3.3海马NSCs再生对学习记忆的影响Deng等.在综述中提到,在14个研究中分别用X线照射、细胞增殖抑制剂、遗传基因操作等阻遏神经细胞再生,然后进行后续的认知学测试,其中8个研究中未发现空间学习的获得障碍,而5个研究中发现有认知障碍,还有1个研究中发现不影响在Morris水迷宫中的学习而影响在巴恩斯迷宫中的学习.这些研究中有的也报道了记忆功能,其中3个研究中未发现短期和长期记忆的缺陷,而8个研究中有缺陷.

　　这些研究结果并不一致,神经细胞再生和学习记忆的因果关系也并未明确.然而进一步分析表明,神经细胞再生在图案分辨这个特定的海马依赖性学习记忆过程中发挥着重要的作用,但由于不同的实验方法、工具和任务对测试的图案分离能力的要求不同,导致得出神经细胞再生和学习记忆关系不一致的结论.明确了神经细胞再生和图案分离的因果关系后发现,只有那些对图案分离能力要求高的研究才会发现神经细胞再生与学习记忆的因果关系,即去除了神经细胞再生,学习记忆受损.研究[29]发现,增加成体海马神经细胞再生能提高图案分辨认知能力,但是当区别很大或者是不同的环境时,认知获得能力并没有提高.总之,受各种诱导因素从成体NSCs分化而来的新生神经细胞对海马依赖性学习记忆任务的执行具有明显的促进作用.虽然神经细胞再生对学习记忆不是必须的,但其对学习的促进作用不可忽略.

　　还有研究[29]提出,轻微减少海马神经细胞再生并不明显影响动物的记忆功能,只有将神经细胞再生降低到一定程度才会损伤海马依赖的学习记忆.海马DG的`信息处理是否大部分由成体新生神经元完成?为什么少量的新生神经元就能影响整个大脑的功能?有研究[30-31]通过检测即早基因的表达发现,海马内新生的神经元兴奋性较高,对输入信号灵敏,受γ氨基丁酸能神经递质抑制性影响小,更容易被激活,而且,新生的神经元能迅速整合于海马网络,促进海马学习和记忆.此外,新生神经元还能通过选择性激活多种调节通路与许多不同的中间神经元发生联系,并可调控其他脑区功能.因此,少量的新生神经元就能对整个大脑的学习记忆功能产生重要作用.

4通过BDNF分子信号对学习记忆功能的调控

　　BDNF是神经营养家族的一员,BDNF与其受体TrkB结合后介导多种信号转导途径,发挥多种生物学作用,影响学习记忆[32].其中,在成熟神经元,BDNF参与突触的产生、维持和修饰等结构性调节,并通过增加突触的密度和树突的分枝促进神经形态学改变[33];BDNF还参与神经传递、受体活性等功能性调节,并促进突触的可塑性[34].在未成熟神经元,BDNF调控神经元的增生、神经前体细胞和新生神经元的分化、成熟、生存和再生[35].BDNF是介导海马神经细胞再生与学习记忆的一个不可忽视的中间变量,它直接参与调控海马的可塑性,是管理学习记忆的一个重要活性因子.BDNF具有独特的维持神经结构和学习记忆功能环路的耦合作用,BDNF水平的动态变化与认知程度密切相关[36].研究[37-38]发现,强迫性和自觉性锻炼都能增加海马空间学习记忆能力和增强BDNF、TrkB及其介导的下游信号分子的表达水平.同样阻抗训练可提高海马BDNF、CREB表达并激活mTOR[39].此外,Sun等[40]发现环境强化通过提高BDNF的表达促进老年痴呆小鼠认知能力的恢复.而视觉学习训练是否能通过BDNF介导的信号途径影响海马神经细胞再生及学习记忆还有待于进一步研究.