乳腺导管内原位癌治疗进展

【摘要】 乳腺照相技术的出现使得乳腺导管内原位癌诊断概率大大提高。手术具有很好的局部控制率,然而大多数患者适于局部切除。全文综述保乳术后放射治疗、内分泌治疗的作用和地位。 【关键词】 乳腺导管内原位癌 乳腺导管内原位癌(ductal carcinoma in situ, dcis)
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【摘要】 乳腺照相技术的出现使得乳腺导管内原位癌诊断概率大大提高。手术具有很好的局部控制率,然而大多数患者适于局部切除。全文综述保乳术后放射治疗、内分泌治疗的作用和地位。

【关键词】 乳腺导管内原位癌

乳腺导管内原位癌(ductal carcinoma in situ, dcis)外科治疗包括:肿瘤单纯切除术和全乳房切除。全乳房切除术是dcis根治性治疗手段,大约98%~99%患者接受这一手术治疗[1,2]。全乳房切除术后复发几乎全是浸润性癌,表现为局部复发或局部没有复发而远处转移。全乳房切除术是最有效的dcis治疗手段,但是对一个一生都不会进展成浸润性癌的dcis患者,实施这种手术有过度治疗之嫌。浸润性乳腺癌保乳术的成功,使人们进而转向探讨保乳术治疗dcis的可能。

1 dcis的单纯手术切除

许多研究探讨了dcis单纯手术切除的疗效,结果见表1[3~7]。虽然这些研究中的大多数病例具有一定的选择性,如肿瘤体积较小、组织学分级低和没有临床症状等,但是,10年局部复发率仍在20%左右。许多研究认为,dcis无论肿瘤大小或组织学分级高低,如果将肿瘤各个方向扩大切除1cm,即使不加外照射,局部复发率仍然很低。wWw.bylw8.com但由于这是一个间隔20年的回顾性分析,许多医院没有常规的病理学诊断和治疗非随机性,因此,其结论也很难有说服力。为了进一步验证扩大切除术能减少局部复发这一假说,1994年dana-farber/harvard cancer center设计了一个前瞻性研究,入组标准为1级或2级的dcis、钼靶片显示肿瘤直径小于2.5cm,手术切缘各方向大于1cm,术后不加三苯氧胺。研究目标需要200例,但是由于局部复发率过高而于2002年6月停止研究。全组中位年龄51岁,随访40个月(0~80个月),7~63个月后完成了157例治疗,13例局部复发,同侧局部首次失败概率为2.5%/病人年(95% ci:1.4%~4.4%),5年局部复发率为12.5%,9例患者是dcis复发,4例是浸润性癌复发。其中12例是通过钼靶照相诊断,1例是触诊发现。10例与dcis在同一象限,3例在同侧乳腺,没有淋巴结转移或远处转移[8]。

这些前瞻性的研究提示,即使高度选择性病例,dcis的单纯扩大切除边缘即使在1cm以上,局部复发率仍很高。这些研究结果与回顾性分析具有一定的差别,因此,需要进一步研究探讨哪些dcis患者适合行单纯扩大切除。

在4个随机分组研究中,在nsabp b-17研究中手术切缘阴性者为63%、在bsabp b-24研究中为75%、在ukcccr研究中为70%和在eortc研究中为79%。在nsabp b-17的研究中如果手术切缘是阳性,即使术后加放射治疗,其复发率将增加2倍,其中部分复发的危险性与切缘、核分级和明显的粉刺坏死有关。在低危因素组,放射治疗可以降低8年复发率7%。在eortc研究中,当手术切缘阴性,无放疗组8年局部复发率15.6%,而加放疗组为10%[9]。在uk的dcis研究中,手术切缘阴性具有14%复发率,而切缘阳性具有23%的复发率,4年浸润性复发低危组1级和2级为4%。

由于患者入组标准、病理学评估和外科技术的差异使得既往的研究对现代临床工作指导作用受限,缺少切缘实际情况报道是主要的问题。

2 dcis切除术后放射治疗的作用

大量的研究发现辅助放疗并没有带来某些亚组局部复发率的降低。这就提出了一个问题,是否所有局部切除dcis患者均需要术后辅助放疗?或者只适于那些高危的患者。切缘阴性是降低复发危险的最重要参数,其他的病理学特征也可能用于鉴别不同的危险组。例如在eortc研究中,局部复发危险的增加与年龄低于40岁、具有临床症状、肿瘤实性和筛状生长,同时包括切缘受累情况有关。每一个危险因素都可能导致局部复发危险比增加1倍。分化差的dcis有增加远处转移的风险。

根据既往的随机研究,提示特殊的临床病理特征可以帮助鉴别那些低危患者年复发危险低于2%,而高危组危险高于2%[10]。

美国南加州大学提出根据van nuys 预后指数(van nuys prognostic index,vnpi)判定复发风险,包括:肿瘤大小、边缘、核分级和坏死(计分3~9分)。之后他们又调整为4~12分[11]。他们评价了dcis 706例保乳术患者,随访81个月。40%患者术后加了放疗。结果只有6例患者随访期内死亡,vnpi 4~6分患者复发率为1%,7~9分者为20%,10~12分者为50%。在预后好组放疗没有明显优势,在vnpi 7、8和9分组放疗可以降低无复发生存12%~15%(p=0.02)。放疗最大受益是10分和12分组。然而,这一组患者即使加了放疗,局部无复发生存率也有60%。在英国,这部分患者一般均进行全乳房切除。研究者推荐:4~6分患者行单纯外科手术,7~9分患者行手术加放疗,10~12分应该考虑全乳房切除。但是关于vnpi的研究没有随机实验。目前的研究需要鉴别低危亚组,对这部分患者术后是否有必要接受全乳腺放疗,而且是否这样小比例复发风险使所有患者均接受放疗。尽管复发给患者带来很大心理影响,但是dcis术后的复发不是危及生命的,尽管高危组局部复发风险高,但是没有研究证明加放疗与未加放疗组生存期的差别。相反,所有患者接受放疗可能导致放疗引起的并发症。放疗急性副反应包括疲倦、皮肤红斑和社会经济花费。经过长期随访发现,放疗可以引起乳腺弹性改变、皮肤变薄、肋骨痛、小比例增加缺血性心肌病和继发肿瘤。既往的浸润性肿瘤广泛局部切除术后,放疗对生存质量的影响尚没有定量的分析[12]。

近来3个随机分组研究评估了dcis切除术后加放射治疗的结果,见表2[13~16]。这3个研究结论相似,归纳起来为:①放射治疗可以降低同侧浸润性和dcis复发率50%~60%;②nsabp b-17研究提示,放射治疗降低复发作用可以持续12年;③放射治疗对dcis切除术后的生存期没有影响。

3 三苯氧胺的作用

病理学研究发现75%的dcis患者雌激素受体阳性。雌激素受体表达与dcis分级之间具有明显的相关关系,90%低中级dcis雌激素受体阳性,而核分级ⅲ级dcis的雌激素受体阳性只有50%。dcis内有粉刺坏死者复发风险增加,而且这部分患者雌激素受体阴性和核分级ⅲ级的比例增加。在浸润性肿瘤,激素治疗只对受体阳性患者受益。实验室研究发现,抗雌激素治疗可以明显降低雌激素受体阳性dcis的增殖,而对于雌激素受体阴性者没有作用。另外,临床研究也发现,术前激素替代治疗可以降低雌激素受体阳性dcis的增殖,而对阴性者没有影响[17]。

2个随机临床评估了三苯氧胺对dcis预后的影响[18]。一个是nsabp b-24研究,患者接受了放射治疗,见表3,中位随访8.7年,er阳性组降低所有乳腺事件59%(p=0.0002),er阴性组降低20%(p=0.51)。另一个研究是单纯切除,见表4。在这些切除术后放疗加三苯氧胺的患者,局部复发率大约降低了30%,而单纯切除组局部复发率没有降低(见表5)。最近nsabp发表了 b-24试验的关于雌激素受体状况的进一步分层研究结果,dcis雌激素受体阳性者,三苯氧胺联合放疗可以降低所有乳腺事件(同侧或对侧dcis或浸润性癌复发率)59%,而全组降低了37%。雌激素受体阴性组例数较少,三苯氧胺对这组患者复发率影响很小或几乎没有。在单纯切除组中,三苯氧胺没有降低局部复发的作用。对两组研究综合进行分析,三苯氧胺联合放疗具有降低局部复发的作用,尤其是对浸润性癌的局部复发。对三苯氧胺阳性者作用有限,而对单纯切除组几乎没有作用。这些研究结果与三苯氧胺对浸润性癌的作用相似。jay等[19]报道雌激素受体阳性dcis,联合治疗组可以降低浸润性复发85%。在nsabp b-17的12年随访研究中,浸润性复发率为18%,联合三苯氧胺和放射治疗可以大约降低到2%~3%。

随机分组研究中,放疗可以降低所有亚组的局部复发率。许多研究提出了dcis切除术后,或切除术后联合放疗的预后因素。手术切缘状况几乎是所有研究提到的与预后因素之一。仔细的钼靶相片分析和病理学诊断对判断病变的局部特征和判定切除情况是有帮助的。手术切除的目的是去除所有可疑的微钙化灶和确保切缘阴性。dcis的手术切缘范围并不确定,切缘2mm~3mm应用的比较广泛。复发与年龄有一定关系,年轻患者复发概率较老年人高,尤其是40岁以下患者[20~22]。乳腺浸润性肿瘤保乳术后也显示了同样的趋势。其原因目前尚不清楚。许多研究认为dcis的肿块大小和组织学特征是局部复发的预后因素,但是结论尚不统一。

患有dcis的患者具有很高的对侧乳腺癌发生率。在最近ebctcg发表的综述中提到,辅助三苯氧胺可以降低浸润性肿瘤对侧1/3发生。在atac研究中也证实,三苯氧胺可以降低对侧乳腺癌53%发生率。因此,在雌激素受体阳性dcis,系统抗激素治疗(抗雌激素或芳香化酶抑制剂)足以预防大多数对侧复发,降低对侧发生概率和降低潜在放疗优势[17,23,24]。

4 dcis术后复发的补救治疗

由于一半以上dcis保乳术后的局部失败是浸润性肿瘤,那么对于这些复发肿瘤补救治疗就非常重要。有两个研究报道了这些患者的预后,并指出这些发展成浸润性癌患者具有潜在转移的风险,因此,处理dcis患者时,应强调降低这些事件发生的风险[25,26]。鉴于以往的研究,在实施保乳术前,就应告之患者术后放疗是保乳术的一部分。如果患者年龄低于40岁、病理高分级、er阴性,而且三苯氧胺治疗也不能受益,因此切除时应特别审慎。是否实施术后放疗和三苯氧胺治疗,最后需要根据病理学结果决定,两者的风险和益处也应向患者告之。局部复发后再次实施保乳局部切除和放疗是可行的,但是,局部复发后往往给患者造成严重的心理恐慌,在nsabp b-17研究中只有44%接受了局部再次切除。

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